Quimiotaxis eucariota o la física de los gradientes

Un pequeño arañazo puede ser bastante doloroso. Afortunadamente, el dolor es transitorio y se disipa rápidamente cuando la herida se cura. Los encargados de facilitar el proceso de curación son los neutrófilos, un tipo de glóbulos blancos que elimina las bacterias y otros materiales extraños de la herida. Los neutrófilos residen normalmente en el sistema circulatorio; pero, cuando se les necesita, dejan la corriente sanguínea y navegan con eficiencia a través del tejido conjuntivo hacia la zona herida. Pero, ¿cómo saben dónde ir? La respuesta es la quimiotaxis, el proceso por el que las células son capaces de seguir gradientes químicos.

Además de la curación de heridas, la quimiotaxis es importante en muchos otros procesos biológicos. Durante la fertilización, los espermatozoides pueden encontrar el óvulo ayudados por la información química. En el desarrollo embrionario, las células a menudo se dirigen al sitio adecuado mediante gradientes. La quimiotaxis también puede colaborar en la extensión del cáncer durante la metástasis, el proceso por el que las células dejar el tumor primario y engendran nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Los experimentos muestran que los gradientes de los factores de crecimiento sirven de guía en el inicio del proceso metastásico; este primer paso supone el desplazamiento de las células malignas desde el tumor hacia los vasos sanguíneos.

Quimiotaxis de células procariotas y eucariotas.
[Imagen de Laszlo Kohidai MD, PhD; 15-III-2006.]

Los ejemplos anteriores implican células eucariotas, que son aquellas células con núcleo que forman la base de la vida pluricelular. No obstante, la quimiotaxis también se da en células bacterianas (procariotas). Las bacterias normalmente usan gradientes químicos para determinar la localización de fuentes de alimento. Sin embargo, los mecanismos de motilidad que emplean son fundamentalmente diferentes de los que usan las células eucariotas, de mayor tamaño. Las bacterias utilizan un mecanismo de muestreo temporal para determinar la dirección del gradiente: si la célula siente cuando se mueve que la concentración aumenta, continúa moviéndose en el mismo sentido. Por otro lado, las células eucariotas usan su tamaño para medir diferencias espaciales a lo largo de su cuerpo; su habilidad para sentir un gradiente químico no requiere movimiento celular.
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Fuente:
http://scitation.aip.org/content/aip/magazine/physicstoday/article/66/2/10.1063/PT.3.1884

Siguiendo la pista al virus Ébola en las células huésped

Cuando un genoma viral atraviesa la membrana de una célula, ésta se ve abocada a replicar el genoma extraño creando las proteínas que constituyen la cubierta del virus (o cápside). Las proteínas de la cápside se ensamblan por sí solas; los genomas replicados se introducen dentro; y los nuevos virus así creados salen violentamente de la célula.

Para reproducirse, los virus se apropian de las fábricas moleculares del huésped. Pero un equipo dirigido por Robert Stahelin (Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana y Universidad de Notre Dame, Indiana) ha descubierto algo diferente. El virus letal del Ébola aprovecha otra molécula totalmente diferente que se halla dentro de las células: la actina.

Partículas del virus Ébola vistas a través de un microscopio
electrónico de barrido. [Imagen: Charting the Path of the
Deadly Ebola Virus in Central Africa. PLoS Biol 3/11/2005: 
e403 doi:10.1371/journal.pbio.0030403]

La actina se polimeriza formando filamentos que conforman la estructura interna de la célula. Su presencia en las cápsides del Ébola ya se había detectado antes, pero su papel no estaba claro. Para resolver el misterio, Stahelin y su equipo crearon células mutantes cuyas moléculas de actina se etiquetaron con mCherry, una proteína fluorescente roja. También crearon proteínas mutantes del Ébola que, cuando se expresan, etiquetan una proteína de la cápside llamada VP40 con EGFP, una proteína fluorescente verde.

Usando microscopía confocal y rastreo de una sola partícula, el equipo de Stahelin halló que los filamentos de actina no solo atraían al VP40, sino que dirigían el movimiento de las proteínas por la célula. Además, introduciendo en las células una toxina que inhibe la polimerización de la actina, descubrieron que los filamentos de actina fomentan la construcción de la cápside.

Dado que la actina se encuentra en todas las células con núcleo, no parece sorprendente que un virus evolucionara para aprovechar esta molécula. Pero ahora que se ha revelado la dependencia que el Ébola tiene de la actina, tenemos una pista más para hallar un tratamiento para esta enfermedad que generalmente mata al 90% de sus víctimas.
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Fuente:
http://scitation.aip.org/content/aip/magazine/physicstoday/article/66/1/10.1063/PT.3.1847

Los métodos de la física y el cáncer

Hoy tengo otros dos ejemplos de cómo los físicos están ayudando en la lucha contra el cáncer, aplicando los métodos que les son propios. Por un lado, Krastan Blagoev aplica la física teórica al análisis de los datos clínicos sobre el cáncer; por otro, Lydia Sohn está desarrollando nuevas técnicas para la detección y el seguimiento visual del cáncer, a la vez que estudia la mecánica fundamental de las células cancerosas.

Echemos un vistazo primero al trabajo de Lydia Sohn. El CCR7 es un biomarcador^[1] que aparece en la superficie de las células de cáncer de mama; su alta manifestación suele asociarse con menor supervivencia por parte de los pacientes. Pues bien, Sohn y su grupo son los primeros en tratar de identificar la distribución espacial de estos marcadores. Para ello, usaron una técnica llamada STORM (microscopía de reconstrucción óptica estocástica), que permite apilar imágenes de la misma área de la muestra y reorganizarlas en una imagen de dos o tres dimensiones con resolución nanoscópica; de este modo, pueden estudiar la distribución de los biomarcadores de forma individual. Ahora harán crecer células del cáncer de mama en diferentes microentornos. Con esto pretenden averiguar cómo las fuerzas mecánicas y las señales químicas afectan a la distribución espacial de los marcadores como el CCR7, lo cual podría dar pistas para comprender cómo su presencia está conectada con la supervivencia del paciente. 

Blagoev, por su parte, piensa que los físicos teóricos podrían no sólo ser útiles sino necesarios para desvelar las fuerzas que provocan el crecimiento de los tumores cancerosos. El ritmo de crecimiento de los tumores depende de las características de las células madres del cáncer^[2]. Si el crecimiento fuera lineal, se parecerían más a las células madres adultas, que se dividen en una célula madre y una segunda célula progenitora que produce unas pocas generaciones de células hijas antes de morir. Por el contrario, el crecimiento exponencial sugiere un mayor parecido con células madres embrionarias, que se dividen en dos células nuevas que sobreviven más tiempo y siguen dividiéndose. Las nuevas terapias deberían aplicarse a estas células que se dividen.

El siguiente paso es demostrar que este crecimiento exponencial ocurre en todos los pacientes, para lo que Blagoev dice haber encontrado una técnica para adaptar los datos de los pacientes en un único análisis. Los físicos teóricos se especializan en el análisis de sistemas complejos, como es éste. La esencia de la física es crear teorías simples; la idea aquí sería tratar de buscar las cosas comunes más que las diferencias entre los distintos cánceres para facilitar el análisis.
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Fuente:
http://www.aps.org/publications/apsnews/201205/cancerresearch.cfm

1. ^{^} V. diccionario.
2. ^{^} En realidad, todavía no está claro si estas células cancerosas son técnicamente células madres.

Papiroflexia con el ADN

La papiroflexia* con ADN consiste en doblar una sola hebra larga de ADN para crear una forma rígida que se mantiene fija mediante muchas hebras cortas. En 2006, Paul Rothemund (Instituto de Tecnología de California) hizo una demostración en la que usó esta técnica para crear smileys** y otras formas caprichosas. Desde entonces, los investigadores han desarrollado estructuras más funcionales, como cajas que se pueden abrir y cerrar con llaves de ADN y nanomáquinas que recogen cargamentos de nanopartículas en respuesta a señales químicas procedentes del entorno de la máquina.

Ahora George Church y su equipo de la Escuela de Medicina de Harvard (o HMS por sus siglas en inglés) han aplicado la papiroflexia con ADN para crear un dispositivo capaz de llevar un cargamento molecular a una clase específica de células.

Proporcionar un medicamento a células de un tipo concreto mientras se minimiza el efecto sobre otras células es una importante meta de la medicina. En particular, en el tratamiento del cáncer, a menudo es difícil encontrar el equilibrio entre eliminar suficientes células cancerosas y dejar intactas suficientes células sanas. Existen diversas estrategias, en diferentes estadios de desarrollo, para superar esta dificultad, mediante el uso de nanomateriales y otras tecnologías. El trabajo de Church y su equipo puede representar otro posible enfoque.

En el próximo artículo veremos con más detalle en qué consiste este trabajo.
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Fuente:
http://www.physicstoday.org/resource/1/phtoad/v65/i4/p20_s1

* También llamado origami o cocotología.
** Representación esquemática de una cara sonriente.

Cómo frenar los tumores (II)

(Para ver la primera parte de este artículo, pincha aquí.)

Como modelo experimental sencillo, Montel y su equipo usaron células de ratón que se autoensamblan para formar esferoides similares a tumores, aunque con una estructura y composición más simples. En ausencia de cualquier tensión externa, estos esferoides crecen en tamaño durante dos o tres semanas hasta que alcanzan un estado estable donde los ritmos de división y muerte celulares están en equilibrio. Montel y sus colaboradores plantean que este estado estable se podría alterar si se aplicara una tensión mecánica al esferoide.

Para conseguirlo, Montel et ál. aplicaron una tensión osmótica mediante el aumento de la concentración molecular del medio que rodea al esferoide. El grupo usó dextrano para crear esta presión osmótica, ya que es un polímero biocompatible que no afecta al metabolismo de las células ni a su viabilidad. Y en efecto, los resultados indicaron que una presión osmótica externa de sólo 500 pascales es capaz de frenar el ritmo de crecimiento del esferoide tumoral. Además, se trata de un proceso reversible: cuando se deja de aplicar la presión, el esferoide vuelve a crecer.

Representación esquemática de un esferoide con células cancerosas.

Para que crezcan los tumores, las células tienen que dividirse más rápido de lo que mueren. Para comprobar si la tensión mecánica favorecía la muerte de las células frente a su división, los autores hicieron un mapa de ambos procesos dentro del esferoide. Normalmente, la muerte celular (en rojo en la figura) se localiza mayoritariamente en el centro del esferoide, mientras que la división (en verde) se produce tanto en el centro como en la superficie. Con ayuda de un modelo sencillo, llegaron a la conclusión de que, al aplicar la tensión mecánica, no se alteraba la localización de la muerte celular, pero sí limitaba la división a la superficie.

Por otro lado, los autores demuestran que estos hallazgos no se pueden explicar con argumentos químicos, sino que todo apunta a que es verdaderamente un efecto mecánico lo que restringe el crecimiento del esferoide tumoral.

En resumen, el estudio de Montel et ál. apoya la teoría de que el crecimiento de un tumor es consecuencia de un aumento en la presión homeostática, lo cual puede ser debido a diversos factores microambientales.

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Fuente:
http://physics.aps.org/articles/v4/85

Cómo frenar los tumores (I)

Todos sabemos que lo mejor sería que no aparecieran los tumores, pero si ya están ahí, ¿qué podemos hacer para impedir que se desarrollen o frenar su crecimiento?

Distintos experimentos hechos en conjuntos de células similares a los tumores parecen indicar que la tensión mecánica es capaz de inhibir el crecimiento de un tumor. Sir David Smithers en 1962 y Stephen Paget en 1889, entre otros, pensaban que el cáncer se debía tanto a la interacción de la célula con su microentorno como a la propia célula. Sin embargo, el descubrimiento de los primeros oncogenes y genes supresores de tumores en los años setenta y ochenta hizo que se dejara a un lado el estudio del papel del microambiente en el desarrollo del cáncer. Hasta no hace mucho.

Actualmente, la noción de que las aberraciones genéticas sólo conducen a un crecimiento tumoral y a la metástasis bajo condiciones específicas microambientales está recibiendo un renovado interés. En un artículo de Physical Review Letters, Fabien Montel y sus colaboradores del Instituto Curie de París muestran experimentos en los que exploran los efectos de la tensión mecánica en la evolución de un conjunto de células semejante a un tumor. Su trabajo sugiere que la presión puede impedir el crecimiento de un tumor alterando la localización y los ritmos de la división y muerte celulares.

Representación esquemática de un esferoide con células cancerosas. El color verde indica dónde se produce la división celular y el rojo señala la muerte celular. Las flechas indican la tensión mecánica.

En principio, la influencia del microambiente sobre el comportamiento de una célula cancerosa se basa en la composición y estructura del entorno polimérico que rodea a las células dentro de los tejidos. Pero también la actividad mecánica que el microambiente ejerce sobre el tumor puede facilitar o impedir el crecimiento y la dinámica del mismo, aunque este efecto todavía no se comprende perfectamente.

La actividad mecánica del microambiente de un tumor puede alterar su crecimiento mediante diversos mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la transducción de fuerzas físicas en señales químicas. Pero otra posibilidad es que las tensiones mecánicas regulen directamente los ritmos de crecimiento y muerte de las células del cáncer. Esta posibilidad es la que han explorado Montel y sus colaboradores en el trabajo antes mencionado.

Pero, para saber en qué consiste el experimento y los resultados del trabajo de Montel, tendrás que leer el próximo artículo.

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Fuente:

http://physics.aps.org/articles/v4/85