Quimiotaxis eucariota o la física de los gradientes

Un pequeño arañazo puede ser bastante doloroso. Afortunadamente, el dolor es transitorio y se disipa rápidamente cuando la herida se cura. Los encargados de facilitar el proceso de curación son los neutrófilos, un tipo de glóbulos blancos que elimina las bacterias y otros materiales extraños de la herida. Los neutrófilos residen normalmente en el sistema circulatorio; pero, cuando se les necesita, dejan la corriente sanguínea y navegan con eficiencia a través del tejido conjuntivo hacia la zona herida. Pero, ¿cómo saben dónde ir? La respuesta es la quimiotaxis, el proceso por el que las células son capaces de seguir gradientes químicos.

Además de la curación de heridas, la quimiotaxis es importante en muchos otros procesos biológicos. Durante la fertilización, los espermatozoides pueden encontrar el óvulo ayudados por la información química. En el desarrollo embrionario, las células a menudo se dirigen al sitio adecuado mediante gradientes. La quimiotaxis también puede colaborar en la extensión del cáncer durante la metástasis, el proceso por el que las células dejar el tumor primario y engendran nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Los experimentos muestran que los gradientes de los factores de crecimiento sirven de guía en el inicio del proceso metastásico; este primer paso supone el desplazamiento de las células malignas desde el tumor hacia los vasos sanguíneos.

Quimiotaxis de células procariotas y eucariotas.
[Imagen de Laszlo Kohidai MD, PhD; 15-III-2006.]

Los ejemplos anteriores implican células eucariotas, que son aquellas células con núcleo que forman la base de la vida pluricelular. No obstante, la quimiotaxis también se da en células bacterianas (procariotas). Las bacterias normalmente usan gradientes químicos para determinar la localización de fuentes de alimento. Sin embargo, los mecanismos de motilidad que emplean son fundamentalmente diferentes de los que usan las células eucariotas, de mayor tamaño. Las bacterias utilizan un mecanismo de muestreo temporal para determinar la dirección del gradiente: si la célula siente cuando se mueve que la concentración aumenta, continúa moviéndose en el mismo sentido. Por otro lado, las células eucariotas usan su tamaño para medir diferencias espaciales a lo largo de su cuerpo; su habilidad para sentir un gradiente químico no requiere movimiento celular.
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Fuente:
http://scitation.aip.org/content/aip/magazine/physicstoday/article/66/2/10.1063/PT.3.1884

Sistema de radioterapia compacto

Los sincrotrones producen unos haces de rayos X estrechos e intensos que son ideales para eliminar tumores. Con diámetros de solo 10-100 μm, estos haces distribuyen la dosis adecuada con gran precisión. Además, por causas de momento desconocidas, la alta intensidad de estos haces es más efectiva destruyendo tumores, a la vez que menos dañina para el tejido sano, que los haces de menor intensidad que normalmente se usan en radioterapia.

Pero los sincrotrones son grandes, caros y escasos. Así que, para sortear estas desventajas, Sha Chang y Otto Zhou (Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill) están desarrollando un método compacto y práctico para llevar a las clínicas lo que se conoce como radioterapia de microhaces.

Su estrategia es producir rayos X a través del choque de electrones altamente energéticos contra un ánodo de tungsteno, de modo similar a las cámaras dentales y otros aparatos médicos de rayos X. Pero, en lugar de obtener los electrones por evaporación a partir de un cátodo metálico, usan el efecto de campo para extraer los electrones de un cátodo hecho de nanotubos de carbono. Gracias al pequeño diámetro de los nanotubos, los haces de rayos X que resultan, aunque menos intensos que los de los sincrotrones, son casi igual de estrechos.

Para probar si la tecnología es práctica, hicieron una simulación de un aparato capaz de tratar ratones de laboratorio. El aparato virtual consiste en un conjunto de 12 o más unidades ordenadas en forma circular y que dirigen sus haces hacia el centro del círculo. En efecto, el aparato puede distribuir una dosis capaz de acabar con un tumor a volúmenes muy definidos dentro de un ratón fantasma.

Y ahora están probando su primer prototipo. Más efectivo, menos dañino, ¿qué más podemos pedir?

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Fuente:
http://www.physicstoday.org/resource/1/phtoad/v65/i9/p18_s3

Los métodos de la física y el cáncer

Hoy tengo otros dos ejemplos de cómo los físicos están ayudando en la lucha contra el cáncer, aplicando los métodos que les son propios. Por un lado, Krastan Blagoev aplica la física teórica al análisis de los datos clínicos sobre el cáncer; por otro, Lydia Sohn está desarrollando nuevas técnicas para la detección y el seguimiento visual del cáncer, a la vez que estudia la mecánica fundamental de las células cancerosas.

Echemos un vistazo primero al trabajo de Lydia Sohn. El CCR7 es un biomarcador^[1] que aparece en la superficie de las células de cáncer de mama; su alta manifestación suele asociarse con menor supervivencia por parte de los pacientes. Pues bien, Sohn y su grupo son los primeros en tratar de identificar la distribución espacial de estos marcadores. Para ello, usaron una técnica llamada STORM (microscopía de reconstrucción óptica estocástica), que permite apilar imágenes de la misma área de la muestra y reorganizarlas en una imagen de dos o tres dimensiones con resolución nanoscópica; de este modo, pueden estudiar la distribución de los biomarcadores de forma individual. Ahora harán crecer células del cáncer de mama en diferentes microentornos. Con esto pretenden averiguar cómo las fuerzas mecánicas y las señales químicas afectan a la distribución espacial de los marcadores como el CCR7, lo cual podría dar pistas para comprender cómo su presencia está conectada con la supervivencia del paciente. 

Blagoev, por su parte, piensa que los físicos teóricos podrían no sólo ser útiles sino necesarios para desvelar las fuerzas que provocan el crecimiento de los tumores cancerosos. El ritmo de crecimiento de los tumores depende de las características de las células madres del cáncer^[2]. Si el crecimiento fuera lineal, se parecerían más a las células madres adultas, que se dividen en una célula madre y una segunda célula progenitora que produce unas pocas generaciones de células hijas antes de morir. Por el contrario, el crecimiento exponencial sugiere un mayor parecido con células madres embrionarias, que se dividen en dos células nuevas que sobreviven más tiempo y siguen dividiéndose. Las nuevas terapias deberían aplicarse a estas células que se dividen.

El siguiente paso es demostrar que este crecimiento exponencial ocurre en todos los pacientes, para lo que Blagoev dice haber encontrado una técnica para adaptar los datos de los pacientes en un único análisis. Los físicos teóricos se especializan en el análisis de sistemas complejos, como es éste. La esencia de la física es crear teorías simples; la idea aquí sería tratar de buscar las cosas comunes más que las diferencias entre los distintos cánceres para facilitar el análisis.
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Fuente:
http://www.aps.org/publications/apsnews/201205/cancerresearch.cfm

1. ^{^} V. diccionario.
2. ^{^} En realidad, todavía no está claro si estas células cancerosas son técnicamente células madres.

Un nanobarril de ADN con la mercancía

(Este artículo es continuación de Papiroflexia con el ADN. Te recomiendo que lo leas primero).

Representación esquemática del nanobarril con y sin el ADN.

El dispositivo que comentábamos en el artículo anterior consiste en un recipiente con forma de barril similar al que aparece en el dibujo. Las dos mitades del barril tienen un extremo unido de forma articulada, mientras que el otro extremo se puede cerrar con un par de cierres de ADN. Cada uno de estos cierres consiste en dos hebras de ADN parcialmente complementarias (una naranja y la otra azul en el dibujo), que se unen y mantienen el barril cerrado. Cada cierre está diseñado para abrirse cuando encuentra un antígeno concreto (en rojo) que se halla en la superficie de las células blanco. Dentro del barril se encuentran los anticuerpos (en rosa) sujetos por hebras de ADN modificadas químicamente (en amarillo). Cuando se abren ambos cierres, los anticuerpos quedan expuestos y pueden neutralizar las células blanco.

El uso de dos cierres es importante, ya que puede no haber un único antígeno que caracterice las células blanco, pero sí puede ser posible con una combinación de dos antígenos. Por otro lado, gracias a la rigidez de la papiroflexia con ADN (poco usual entre los nanomateriales), los anticuerpos no son expuestos cuando sólo uno de los cierres se abre. Church y sus colaboradores* diseñaron seis nanobarriles diferentes, cada uno con una combinación diferente de cierres, y los probaron en seis líneas de células cancerosas, cada una con una combinación distinta de antígenos. Los barriles sólo se abrían cuando las células tenían los antígenos adecuados para desbloquear ambos cierres.

No obstante, tratar el cáncer en un ser humano o un animal es mucho más complicado que atacar células cancerosas en el laboratorio. Los nanobarriles de ADN tienen que evitar ser expulsados del cuerpo a través del hígado y el bazo hasta llegar al sitio del tumor. Y en el caso de un tumor sólido, es necesario alcanzar células más profundas, no sólo las de la superficie. Cuando se resuelvan estas pegas, los nanobarriles pueden convertirse en un verdadero medio terapéutico.
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Fuente:
http://www.physicstoday.org/resource/1/phtoad/v65/i4/p20_s1

* De la Escuela de Medicina de Harvard.

Papiroflexia con el ADN

La papiroflexia* con ADN consiste en doblar una sola hebra larga de ADN para crear una forma rígida que se mantiene fija mediante muchas hebras cortas. En 2006, Paul Rothemund (Instituto de Tecnología de California) hizo una demostración en la que usó esta técnica para crear smileys** y otras formas caprichosas. Desde entonces, los investigadores han desarrollado estructuras más funcionales, como cajas que se pueden abrir y cerrar con llaves de ADN y nanomáquinas que recogen cargamentos de nanopartículas en respuesta a señales químicas procedentes del entorno de la máquina.

Ahora George Church y su equipo de la Escuela de Medicina de Harvard (o HMS por sus siglas en inglés) han aplicado la papiroflexia con ADN para crear un dispositivo capaz de llevar un cargamento molecular a una clase específica de células.

Proporcionar un medicamento a células de un tipo concreto mientras se minimiza el efecto sobre otras células es una importante meta de la medicina. En particular, en el tratamiento del cáncer, a menudo es difícil encontrar el equilibrio entre eliminar suficientes células cancerosas y dejar intactas suficientes células sanas. Existen diversas estrategias, en diferentes estadios de desarrollo, para superar esta dificultad, mediante el uso de nanomateriales y otras tecnologías. El trabajo de Church y su equipo puede representar otro posible enfoque.

En el próximo artículo veremos con más detalle en qué consiste este trabajo.
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Fuente:
http://www.physicstoday.org/resource/1/phtoad/v65/i4/p20_s1

* También llamado origami o cocotología.
** Representación esquemática de una cara sonriente.

Cómo frenar los tumores (II)

(Para ver la primera parte de este artículo, pincha aquí.)

Como modelo experimental sencillo, Montel y su equipo usaron células de ratón que se autoensamblan para formar esferoides similares a tumores, aunque con una estructura y composición más simples. En ausencia de cualquier tensión externa, estos esferoides crecen en tamaño durante dos o tres semanas hasta que alcanzan un estado estable donde los ritmos de división y muerte celulares están en equilibrio. Montel y sus colaboradores plantean que este estado estable se podría alterar si se aplicara una tensión mecánica al esferoide.

Para conseguirlo, Montel et ál. aplicaron una tensión osmótica mediante el aumento de la concentración molecular del medio que rodea al esferoide. El grupo usó dextrano para crear esta presión osmótica, ya que es un polímero biocompatible que no afecta al metabolismo de las células ni a su viabilidad. Y en efecto, los resultados indicaron que una presión osmótica externa de sólo 500 pascales es capaz de frenar el ritmo de crecimiento del esferoide tumoral. Además, se trata de un proceso reversible: cuando se deja de aplicar la presión, el esferoide vuelve a crecer.

Representación esquemática de un esferoide con células cancerosas.

Para que crezcan los tumores, las células tienen que dividirse más rápido de lo que mueren. Para comprobar si la tensión mecánica favorecía la muerte de las células frente a su división, los autores hicieron un mapa de ambos procesos dentro del esferoide. Normalmente, la muerte celular (en rojo en la figura) se localiza mayoritariamente en el centro del esferoide, mientras que la división (en verde) se produce tanto en el centro como en la superficie. Con ayuda de un modelo sencillo, llegaron a la conclusión de que, al aplicar la tensión mecánica, no se alteraba la localización de la muerte celular, pero sí limitaba la división a la superficie.

Por otro lado, los autores demuestran que estos hallazgos no se pueden explicar con argumentos químicos, sino que todo apunta a que es verdaderamente un efecto mecánico lo que restringe el crecimiento del esferoide tumoral.

En resumen, el estudio de Montel et ál. apoya la teoría de que el crecimiento de un tumor es consecuencia de un aumento en la presión homeostática, lo cual puede ser debido a diversos factores microambientales.

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Fuente:
http://physics.aps.org/articles/v4/85

Cómo frenar los tumores (I)

Todos sabemos que lo mejor sería que no aparecieran los tumores, pero si ya están ahí, ¿qué podemos hacer para impedir que se desarrollen o frenar su crecimiento?

Distintos experimentos hechos en conjuntos de células similares a los tumores parecen indicar que la tensión mecánica es capaz de inhibir el crecimiento de un tumor. Sir David Smithers en 1962 y Stephen Paget en 1889, entre otros, pensaban que el cáncer se debía tanto a la interacción de la célula con su microentorno como a la propia célula. Sin embargo, el descubrimiento de los primeros oncogenes y genes supresores de tumores en los años setenta y ochenta hizo que se dejara a un lado el estudio del papel del microambiente en el desarrollo del cáncer. Hasta no hace mucho.

Actualmente, la noción de que las aberraciones genéticas sólo conducen a un crecimiento tumoral y a la metástasis bajo condiciones específicas microambientales está recibiendo un renovado interés. En un artículo de Physical Review Letters, Fabien Montel y sus colaboradores del Instituto Curie de París muestran experimentos en los que exploran los efectos de la tensión mecánica en la evolución de un conjunto de células semejante a un tumor. Su trabajo sugiere que la presión puede impedir el crecimiento de un tumor alterando la localización y los ritmos de la división y muerte celulares.

Representación esquemática de un esferoide con células cancerosas. El color verde indica dónde se produce la división celular y el rojo señala la muerte celular. Las flechas indican la tensión mecánica.

En principio, la influencia del microambiente sobre el comportamiento de una célula cancerosa se basa en la composición y estructura del entorno polimérico que rodea a las células dentro de los tejidos. Pero también la actividad mecánica que el microambiente ejerce sobre el tumor puede facilitar o impedir el crecimiento y la dinámica del mismo, aunque este efecto todavía no se comprende perfectamente.

La actividad mecánica del microambiente de un tumor puede alterar su crecimiento mediante diversos mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la transducción de fuerzas físicas en señales químicas. Pero otra posibilidad es que las tensiones mecánicas regulen directamente los ritmos de crecimiento y muerte de las células del cáncer. Esta posibilidad es la que han explorado Montel y sus colaboradores en el trabajo antes mencionado.

Pero, para saber en qué consiste el experimento y los resultados del trabajo de Montel, tendrás que leer el próximo artículo.

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Fuente:

http://physics.aps.org/articles/v4/85

Cirugía tumoral guiada por imágenes

Cuando se trata de extirpar tumores, cualquier aparato que mejore la apreciación de los bordes del tumor durante la operación es un gran avance. Y eso es lo que hace el nuevo sistema que han ideado H. Jiang (de la Universidad de Florida, Gainesville) y L. Yang (de la Universidad de Emory, Atlanta) basado en la tomografía molecular de fluorescencia (o FMT por sus siglas en inglés), aunque aún está en fase de prueba.

Las técnicas más conocidas, como la tomografía de resonancia magnética (TRM) y la tomografía computarizada (TC), pueden proporcionar una imagen del tumor maligno antes de la operación, pero ninguna de ellas puede usarse durante la operación. En cambio, el aparato de Gainesville-Emory está pensado para utilizarse en el quirófano, lo que permitiría que el cirujano pudiera ver el contorno del tumor mientras opera, evitando así dañar tejido sano.

Al paciente (o, de momento, al ratón de laboratorio) se le inyecta una dosis de nanopartículas que se adhieren a la superficie del tumor y emiten fluorescencia en el infrarrojo cercano. El problema es que los fotones con esas frecuencias, aunque pueden penetrar hasta un centímetro en el tejido, se dispersan enormemente, lo que dificulta el escaneado del tumor. Para poder formar una imagen tridimensional útil, hay que emplear un escáner sensible y compacto que sea capaz de enfocar el tumor desde varios ángulos, para luego reconstruir la imagen con un algoritmo sofisticado.

Con este fin, el escáner de Gainesville-Emory consiste en 25 fibras ópticas agrupadas como un puñado de lápices. Diez de las fibras envían luz (en el espectro del infrarrojo cercano) al objetivo; las otras quince recogen la luz fluorescente que proviene del objetivo y la envían a un detector de CCD. Al mover las fibras sobre el objetivo, se obtiene la imagen. En una prueba reciente, el escáner de FMT proporcionó imágenes de tumores que estaban a 5 mm por debajo de la piel de un ratón, con una precisión lateral de 0.5 mm y axial de 1.5 mm.

Fuente:
http://www.physicstoday.org/resource/1/phtoad/v64/i12/p23_s2

La física nuclear ayuda a detectar cáncer de mama

Ya lo sabíamos, pero aquí va otro ejemplo de cómo la física puede ayudar a mejorar la vida diaria. Edward Flynn es un físico nuclear que trabajó en el Laboratorio Nacional de Los Álamos (LANL) durante 38 años. Cuando a su esposa le diagnosticaron un cáncer de mama, la experiencia única que había adquirido mediante los años de investigación le fueron particularmente útiles para enfrentarse al problema. La cuestión era si podría desarrollar una mejor herramienta de detección utilizando nanopartículas y sensores magnéticos.

Se puso manos a la obra y creó una técnica en la que se le inyectan al paciente nanopartículas de óxido de hierro cubiertas de anticuerpos, los cuales se adhieren a células cancerosas específicas presentes en un tumor. Después se somete al paciente a un pequeño campo magnético que alinea las nanopartículas metálicas; y cuando se apaga el campo, las nanopartículas emiten una señal magnética que es detectada por unos sensores SQUID (v. Diccionario). La medida de esta señal muestra a los doctores cuántas partículas metálicas hay (y, por tanto, cuántas células cancerosas) y en qué parte se encuentran.

Este sistema requiere sólo un número muy pequeño de células cancerosas, aproximadamente 100.000, frente a los varios millones de células que se necesitan para una mamografía, por lo que permite que se detecten los tumores mucho antes. Según Flynn, se puede detectar un tumor de cáncer de mama con 100% de precisión hasta tres años antes que con una mamografía. Asimismo, permite monitorizar el tratamiento más de cerca, ya que se puede medir el número de células presentes y así ayudar a los médicos en la detección de la metástasis.

Fuente:
http://www.aps.org/publications/apsnews/201110/profiles.cfm?renderf

La radiación y el cáncer

En vista del desastre ocurrido en Fukushima tras el terremoto y el tsunami que azotó a Japón en marzo del 2011, muchos vuelven a replantearse si las centrales nucleares valen la pena como alternativa más eficiente y menos contaminante para generar electricidad. Sin embargo, para hacerse una idea más clara, es necesario conocer todos los ángulos.

En realidad, la radiación no provoca cánceres nuevos, sino que aumenta la probabilidad de que llegue a producirse un cáncer que podría aparecer aun sin exposición a la radiación. Se podría argumentar que todavía no conocemos los efectos de las pequeñas exposiciones a la radiación. No obstante, sí se saben lo que no son y los físicos en particular saben cómo se puede poner un límite superior a tales efectos. Habría que hacer un esfuerzo por comprender las implicaciones reales para la salud pública de los accidentes de Three Mile Island (1979), Chernóbil (1986) y Fukushima (2011). Por ejemplo, en Fukushima nadie enfermó de radiación aguda y murió en un mes. El aumento que se calcula en la probabilidad de desarrollar cáncer durante el primer año de exposición continua al aire libre en el peor lugar posible es del 3%.

Habría que comparar ese porcentaje con las implicaciones para la salud de muchas de las actuales centrales eléctricas. Supongo que si queremos electricidad, hay que elegir algún tipo de riesgo. La clave no debe de estar tanto en poner el acento en los posibles problemas de los viejos reactores nucleares como en buscar reemplazarlos de forma más segura.

Basado en:
http://www.aps.org/publications/apsnews/201112/letters.cfm